Gli anni Sessanta rappresentano la consacrazione dell'automobile di massa, ma, parallelamente,  determinano una battuta d'arresto del mercato motociclistico. La MV Agusta reagì a questa mutazione nei consumi con notevole coraggio imprenditoriale, proponendo inediti modelli capaci di destare grande interesse fra gli  appassionati. Fra questi, il più significativo in termini storici, fu sicuramente la  600 quattro cilindri, la prima maxi moto del mercato motociclistico con propulsore a quattro cilindri. Tale motore, derivato dalla 500 GP di Mike Haillwood, conobbe un serie di evoluzioni che culminarono nella realizzazione della performante 750 S America, capace di raggiungere i 220 Km/h.
Nello stesso anno venne introdotta la 125 Disco, così chiamata perché il motore 2T aveva distribuzione a disco rotante.  Dalla fine degli anni Sessanta in poi iniziò l'era Agostini, che, con la 350 e la 500 a tre e quattro cilindri, si impose ininterrottamente dal 1967 al 1973. I due modelli vennero prodotti, prima con motori a tre cilindri e, successivamente, con quattro, per contrastare l'avvento delle 2 tempi giapponesi. Dopo la morte del Conte Domenico, avvenuta agli inizi degli anni Settanta, la Casa dovette affrontare diverse traversie legate a problemi economici.
Fu questo un periodo caratterizzato dallo scontro di due tendenze presenti all'interno della amministrazione della Azienda; la prima tesa a proseguire gli investimenti nell' attività sportiva, la seconda a ridurli al fine di risanare il bilancio. Prevalse una linea di condotta mediana, che ebbe come conseguenza un limitato sviluppo della Squadra Corse ed un impoverimento dei modelli in listino, ridotto a due sole proposte: la 350 e la 750.
La prima venne proposta in tre allestimenti, "Scrambler", "GTEL" e "SEL", mentre la 750 era disponibile negli allestimenti Sport e Gran Turismo. Nelle competizioni, la MV riuscì ancora ad arginare la pressione delle 2T Yamaha e delle Suzuki di Saarinen e Barry Sheene. Gli artefici di questa resistenza all'invasione nipponica furono: il coriaceo  Phil Read, con due successi nella stagione 1975, e, naturalmente, Giacomo Agostini. Quest'ultimo, reduce da una parentesi con la Yamaha, ritornò clamorosamente in sella alle macchine di Cascina Costa per siglare, il 29 agosto 1976, sul circuito del Nurburgring, l'ultima vittoria del palmares MV Agusta.   
La precaria situazione economica dell'azienda costringe i dirigenti della MV Agusta a cercare un nuovo partner economico. La soluzione venne trovata rivolgendosi al colosso della finanza pubblica EFIM (Ente Partecipazioni e Finanziamento Industria Manifatturiera), che pretese, al fine di risanare l'azienda, il disimpegno della MV Agusta dal settore motociclistico.
Una sofferta decisione, che fece morire, sul nascere, una nuova generazione di propulsori bialbero a 16 valvole di grossa cilindrata (750 e 850 cc), il cui debutto era previsto per il Salone del Motociclo di Milano del 1977. Ma l'azienda, che di fatto aveva prenotato lo stand, disertò l'appuntamento fieristico, proseguendo la sua vita commerciale fino al 1980, quando, anche l'ultimo esemplare presente nei magazzini di Cascina Costa, venne venduto. Il nome MV Agusta ritornò agli onori delle cronache nel luglio del 1986, quando la stampa specializzata pubblicò una inserzione relativa alla vendita di moto da corsa, prototipi, telai e motori del mitico reparto corse.
La notizia suscitò un tale scalpore che autorevoli cronisti dell'epoca invocarono l'intervento del governo a tutela dei beni culturali della nazione. Purtroppo il considerevole valore storico e tecnico di queste invincibili  macchine da corsa, non fu sufficiente a conquistare l'interesse del Ministero dell'Industria e delle Partecipazioni Statali, così che, l'intero lotto di moto e di ricambi, andò a favore dell'italo americano Roberto Iannucci, per la somma di circa un miliardo e mezzo di lire.
In un clima fomentato dalla polemica e dalla nostalgia per il glorioso passato del marchio, si chiude il capitolo industriale della MV Agusta di Cascina Costa.